推进我们平台科学的前沿

今天，我们主持了第二届年度科学日研讨会。这一天是我们提供有关我们正在采取的多种努力来推进平台科学以及如何使用mRNA作为药物的研究的机会。在过去的四年中，该平台已经生产了20多种研究性mRNA药物，其中11种已经进入了人类临床试验。我们希望这些程序仅代表了新型药物的第一波。

尽管我们为迄今为止的成就感到自豪，但我们的使命是为患者做更多的事情。我们相信我们仍处于mRNA药物的早期和扩张阶段。自我们创立以来，我们对基础科学的投资已经在平台的能力方面提出了重大步骤，使我们能够打开新的治疗领域和新的科学方向。我们的基础科学研究（例如，进入mRNA翻译的分子生物学）通常使我们处于科学知识的领先优势，或者要求我们超越最新工具。

我们和我们的许多学术合作者在广泛的学科中广泛发布了这些科学努力。在过去的三年中，其中包括超过25份同行评审的论文，仅在去年就出版了11篇。当我们产生新的发现并增强对mRNA治疗剂潜力的理解时，我们的团队将继续分享他们的学习。

尽管我们积极与科学界积极互动，但鉴于基础科学固有的较长时间和重大的不确定性，我们尚未定期向一般或投资者观众谈论我们的研究。我们创建了科学日，是一个机会，以更新更广泛的社区，以了解我们的工作，如何做事以及背后的理由。

每天都有200多名才华横溢且无情的现代科学家在我们任务的这一部分工作，因此在科学日不可能详尽。因此，像去年的活动一样，我们选择了一些小插图来从我们的内部挖掘交付科学和mRNA科学努力。

交付科学

在过去的七年中，我们为平台研究投资了超过5亿美元，其中或更多的资源将用于传递科学和mRNA科学。实际上，我们经常觉得我们更像是一家送货公司，而不是一个mRNA公司。四年前，我们在脂质纳米颗粒（LNP）中将第一个mRNA推进了流感疫苗计划中的人类测试。从那以后，我们在2018年科学日活动中突出了一些耐受性和效能的关键进展。迄今为止，我们在交付科学上的投资已达到顶峰三下一代专有的LNP系统（在化学和结构上都与众不同 - 我们已经进入了人类第一研究。其中包括第二代疫苗LNP，它正在使用我们的个性化癌症疫苗计划（MRNA-4157）迅速进入2阶段，这是一种第一代肿瘤内免疫疗法LNP，正在进入卵巢癌（mRNA---2416）和我们的第一代全身治疗性LNP目前正在Chikungunya抗体程序（mRNA-1944）进行第一阶段测试。

We’ve published the preclinical science behind some of these improvements and have had the privilege of sharing our interim clinical data from three of these delivery systems at various scientific conferences in the past year, including a first-in-human mRNA-LNP in cancer and a first-in-human intravenous systemic mRNA-LNP. But we are just beginning.

At today’s event, we tried to highlight two ways in which we’re continuing to benefit from our basic science investments: first, inventing delivery technologies able to access new tissues (the immune system) and second, continuing to probe the fundamental science behind our current delivery systems so that we can drive the next generation of improvement in their performance.

将mRNA的递送到免疫系统中

免疫系统是一个强大而复杂的细胞，组织和器官网络，可保护我们的身体免受病毒和细菌等入侵者的侵害。当它无法正常运作时，它会引起感染，自身免疫性疾病，神经系统疾病甚至癌症。

今天，我们描述了我们推进新的交付技术的计划，以创建一代基于mRNA的免疫系统疗法。这包括令人兴奋的翻译工作，表明我们的新型免疫纳米颗粒能够将mRNA传递到很大一部分的T细胞，天然杀伤细胞，B细胞和髓样细胞中。我们证明我们可以表达功能蛋白体内跨多个临床前物种，离体在人类血液中。我们对这一进展感到极大的兴奋，因为大多数类型和子类型的免疫细胞的一部分我们可以重新编程或重定向–10-20％。作为参考，只有不到1％的T细胞克隆反应癌症或感染性病原体，通常足以控制这些疾病。

剂量依赖性体内各种细胞类型的药理学只是故事的一部分。我们还总结了我们的工作，以使用mRNA的软件样特征（特别是microRNA靶向）来推动我们的免疫疗法研究中的细胞类型特异性。我们展示了如何使用新蛋白来赋予细胞上的新功能表型，包括效应细胞上的嵌合抗原受体和证明体内使用CRE聚合酶报告基因系统进行基因编辑。最后，我们来自哈佛医学院的合作者之一乌利·冯·安德里安（Uli von Andrian M.D.通过修改免疫细胞运输来调整。

尽管这些技术仍然很早 - 尚未准备好在人们的发展中，但鉴于免疫系统在癌症（一种免疫渗透疾病），神经退行性疾病和自身免疫性疾病中的核心作用，我们看到了巨大的潜力。我们知道，在所有这些领域，患者迫切需要新的治疗方法，我们的团队致力于学习MRNA是否在将来发挥作用。

量子建模：小型（纳米级）事物建模的大见解

在过去的几年中，我们试图推动LNP的生物学和化学的最先进，以提高效力和耐受性。但是到目前为止，今天的技术才能实现。我们定期运行需要X射线枪（SAXS），核反应堆（SAN）和电子显微镜的测定法。但是，在寻求深入了解LNP的最基本特征（在其形成最早阶段的LNP的最基本特征）时，这些都不足够。我们需要进入理论物理学的领域，特别是量子化学。

通过LNP的“最早阶段”，我们的意思是在纳米颗粒开始形成后不到0.000001秒。在此时间尺度上，实际上不可能进行实验。我们可以定期在实验上观察到的最早时间点是LNP形成后约10秒。但是我们的数据表明，确定LNP性能的关键特征纳秒时间尺度。尽管传统上量子化学对于探索此类状态很有用，但即使今天的云计算功能也无法处理以LNP规模为全部原子版本建模所需的计算。这样的模拟可能需要数年的计算机时间。

在科学日，我们分享了我们的一些努力，以推进一种新的建模形式（称为粗粒分子动力学），以研究LNP。这些分子模拟为LNP自组装的最早阶段提供了独特的见解，即我们越来越能够与经验观察相匹配。这些见解已经开始改变我们对制造LNP的过程的思考。

mRNA科学

我们对mRNA科学的大部分投资都用于提高治疗效力或扩大基于mRNA的药物的安全边缘。尽管我们最近获得了成功的第一阶段临床读数，但我们的团队继续以新的方法前进。今天，我们描述了一些机会，我们已经在mRNA药物的效力方面取得了两倍或更高的改善。

逃避先天免疫系统的最新科学

我们mRNA的一个重要特征是对所有尿苷碱基的修饰，以逃避在细胞中进化的免疫传感器，以感知外源性病毒RNA。在科学日，我们分享了最新的体内对这种先天免疫反应的性质的特征以及我们将其大大降低为我们药物的潜在安全风险的能力。这包括证明mRNA过程和尿苷化学在逃避特殊蛋白质（包括Toll样受体（TLR）和RIG-I类受体）中的独立作用。事实证明，这些改进对于使我们的mRNA药物能够滑过免疫系统至关重要。

未翻译区域的巨大收益

优化从每个mRNA分子产生的蛋白质量很大程度上是核糖体启动和转化序列以及mRNA持续多长时间的函数。几乎所有的真核mRNA都有一个共同的解剖结构，其中包括5'帽，5'未翻译区域（5'UTR），编码序列，3'未翻译区域（3’UTR）和poly（a）尾巴。编码序列包含转化为蛋白质的信息。但是mRNA分子的非编码部分对于驱动表达同样重要。

例如，科学界知道5'UTR的顺序强烈影响翻译启动，从而影响整体翻译效率，但是背后的确切机制并未得到完全探索。目前，该领域无法准确预测真核5'UTR序列的蛋白质表达。Today, we showed the first results of our efforts to use neural networks (a type of machine learning) to analyze massive experimental data generated from libraries of hundreds of thousands of variant sequence mRNA to create a model capable of predicting protein expression based on 5’ UTR sequences. These data are already helping us design 5’ UTR sequences that optimize protein expression for our medicines, often driving several-fold improvements in the amount of protein without changing the coding sequence. Finally, we shared how these findings are offering new insights into the biology of translational regulation.

mRNA结构和核糖体交通拥堵

我们还讨论了mRNA结构在提高翻译效率方面的作用。在教科书图中，通常将mRNA描绘成一条单一的链，核糖体被延伸并读取，就像胶片通过投影仪的方式一样。通常，人们认为，像胶片一样，mRNA中的折叠，结或其他结构元素会阻碍核糖体的运动，并使翻译效率降低。我们坚信这不是整个故事。

我们的研究表明，mRNA的折叠结构（称为二级结构）对于翻译效率非常重要。我们认为，强大的二级结构往往会增加总蛋白质输出。为什么这可能是？当核糖体不受二级结构的阻碍时，它们可能能够更快地移动，但结果会互相碰撞，从而产生核糖体交通拥堵。这不仅减慢了果酱中涉及的核糖体，而且是mRNA衰变的已知触发因素。二级结构可以用作“缓冲液”，以使快速翻译核糖体散布，从而允许沿mRNA分子的核糖体流量的最大效率。

我们有责任为基础科学的最先进做出贡献

我们今天分享的工作仅代表了我们团队的一小部分重点，并渴望更深入，更广泛的知识。我们在现代和许多外部合作者中进行这项工作，因为我们认为这可能有一天可以转化为改变生活的严重疾病患者的疗法和疫苗。我们很荣幸成为学术界和工业研究人员广泛生态系统的一部分，这些生态系统正在扩大对mRNA的理解。我们总是很高兴能找到具有新的和不同专业知识的新合作伙伴和同事，他们可能会带来新颖的想法来帮助加速我们的学习。

随着我们继续投资基础科学，我们希望现在和将来分享我们的学习，这使我们能够接受未知的知识，并使我们更接近帮助患者的目标。